Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
I tumori al seno con mutazione BRCA1 o BRCA2 sono sensibili agli inibitori PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ) e agli agenti a base di Platino a causa della carenza nella riparazione della ricombinazione omologa del danno al DNA.
Nello studio BROCADE3 è stato confrontato Veliparib rispetto a placebo in combinazione con Carboplatino e Paclitaxel, e ne è continuata la somministrazione come monoterapia in caso di interruzione di Carboplatino e Paclitaxel prima della progressione, nei pazienti con tumore mammario avanzato HER2-negativo e una mutazione germinale BRCA1 o BRCA2.
BROCADE3 era uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 147 ospedali in 36 Paesi.
Le pazienti idonee di età a partire da 18 anni presentavano tumore alla mammella HER2-negativo in fase avanzata istologicamente o citologicamente confermato con mutazioni deleterie BRCA1 o BRCA2 della linea germinale, un ECOG performance status di 0-2 e avevano ricevuto fino a due linee precedenti di chemioterapia per la malattia metastatica.
Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a Carboplatino ( area sotto la curva di concentrazione 6 mg/ml per minuto per via endovenosa ) il giorno 1 e a Paclitaxel ( 80 mg/m2 per via endovenosa ) nei giorni 1, 8 e 15 di cicli di 21 giorni in combinazione con Veliparib ( 120 mg per via orale due volte al giorno, nei giorni da −2 a 5 ) o a placebo corrispondente.
Se le pazienti interrompevano il Carboplatino e il Paclitaxel prima della progressione, potevano continuare con Veliparib o placebo a una dose intensificata ( 300 mg due volte al giorno in modo continuo, aumentando a 400 mg due volte al giorno se tollerato ) fino a progressione della malattia.
Le pazienti nel gruppo di controllo potevano ricevere la monoterapia in aperto con Veliparib dopo la progressione della malattia.
La randomizzazione è stata stratificata in base al precedente uso di Platino, alla storia di metastasi del sistema nervoso centrale e allo stato dei recettori degli estrogeni e del progesterone.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata in base ai criteri RECIST versione 1.1.
Le analisi di efficacia sono state eseguite per intent-to-treat ( ITT ), includendo tutte le pazienti assegnate in modo casuale con una mutazione BRCA confermata centralmente, e le analisi di sicurezza hanno incluso tutte le pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Velilparib oppure placebo.
Tra il 2014 e il 2018 sono state esaminate 2.202 pazienti, di cui 513 idonee sono state arruolate e assegnate in modo random.
Nella popolazione ITT ( n=509 ), 337 pazienti sono state assegnate a ricevere Veliparib più Carboplatino - Paclitaxel ( gruppo Veliparib ) e 172 sono state assegnate a ricevere placebo più Carboplatino - Paclitaxel ( gruppo controllo ).
Il follow-up mediano al cutoff dei dati nel 2019 è stato di 35.7 mesi nel gruppo Veliparib e 35.5 mesi nel gruppo controllo.
La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) è stata di 14.5 mesi nel gruppo Veliparib rispetto a 12.6 mesi nel gruppo controllo ( hazard ratio, HR=0.71, P=0.0016 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati: neutropenia ( 272 su 336 pazienti nel gruppo Veliparib, 81%, vs 143 su 171 pazienti nel gruppo di controllo, 84% ), anemia ( 142, 42%, vs 68, 40% ) e trombocitopenia ( 134, 40%, vs 48, 28% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 115 pazienti ( 34% ) nel gruppo Veliparib rispetto a 49 pazienti ( 29% ) nel gruppo controllo.
Non ci sono stati decessi correlati al farmaco in studio.
L'aggiunta di Veliparib a un doppietto di Platino altamente attivo, con continuazione come monoterapia se il doppietto veniva interrotto, ha prodotto un miglioramento significativo e duraturo della sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con carcinoma alla mammella avanzato associato alla mutazione BRCA della linea germinale.
Questi dati indicano l'utilità della combinazione di Platino e inibitori di PARP in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2020 )
Diéras V et al, Lancet Oncology 2020; 21: 1269-1282
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