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Tumore alla mammella triplo negativo metastatico nelle pazienti PD-L1+: efficacia della terapia di combinazione, come prima linea, Atezolizumab e nab-Paclitaxel


Atezolizumab ( Tecentriq ), un anticorpo monoclonale anti PD-L1, ha dimostrato di essere efficace in associazione alla chemioterapia ( nab-Paclitaxel ) nel trattamento del tumore alla mammella triplo negativo metastatico ( mTNBC ) come prima linea.

I risultati dello studio di fase III IMpassion130, sono stati presentati al Congresso dell’European Society for Medical Oncology ( ESMO ) a Monaco di Baviera ( Germania ) e contemporaneamente pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine.

Il carcinoma mammario triplo negativo metastatico rappresenta la forma di cancro della mammella più difficile da curare.
Le cellule di questo tumore infatti non presentano sulla loro superficie nessuno dei tre classici bersagli contro cui sono dirette le cure attualmente più efficaci ( ER, PgR, HER2 ).
Per questa ragione le opzioni di trattamento del tumore al seno triplo negativo metastatico sono ancora limitate, non esiste uno standard di cura comunemente accettato e la prognosi è estremamente scarsa.

IMpassion130 è il primo studio randomizzato di fase III a dimostrare un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nella popolazione ITT ( intention-to-treat, ovvero tutti i 902 pazienti randomizzati ) e nella sottopopolazione con status del tumore selezionato per PD-L1 rispetto alla sola chemioterapia.
In particolare, i dati hanno dimostrato che l’aggiunta di Atezolizumab a nab-Paclitaxel ha incrementato la sopravvivenza mediana nella popolazione ITT ( 7.2 mesi versus 5.5 mesi; hazard ratio, HR=0.80, p=0.0025 ) e nella popolazione PD-L1+ ( 7.5 mesi versus 5.0 mesi; HR 0.62, p inferiore a 0.0001 ), un sottogruppo determinato con valutazione dell'espressione del biomarcatore PD-L1.

E' anche emerso un beneficio in termini di sopravvivenza globale ( OS ) nei pazienti PD-L1 positivi rispetto a quelli che non presentano positività al marcatore PD-L1.
Nell’analisi ad interim dello studio è stata osservata una estensione clinicamente significativa di 9.5 mesi in termini di sopravvivenza mediana globale rispetto all’utilizzo della sola chemioterapia ( 25.0 mesi versus 15.5 mesi; HR 0.62 ).

Sia Atezolizumab che nab-Paclitaxel hanno mostrato profili di tollerabilità individuali ben definiti, e il profilo della combinazione si è confermato consistente con i rischi noti dei due singoli farmaci, sia nella popolazione valutabile per la sicurezza sia nei pazienti PD-L1+.

A una analisi generale, questi dati hanno mostrato l’efficacia di Atezolizumab quale prima immunoterapia nel trattamento del cancro al seno triplo negativo, metastatico.
Ad oggi non esistono altri dati di studi di fase III con immunoterapici anti PD-L1 nel trattamento di questo tipo di tumore.

I tumori mammari triplo-negativi hanno una certa propensione alla infiltrazione linfocitaria che spesso si associa a un blocco dell’attività e del controllo immunologico che può essere liberato dall’aggiunta di farmaci con bersaglio PD-L1.
Questo dato inserisce le neoplasie mammarie nel novero di possibili indicazioni dell’immunoterapia oncologica.

Esistono molti sottotipi di tumori alla mammella, a seconda delle caratteristiche genetiche e molecolari.
Il tumore triplo negativo rappresenta il 15-20% delle diagnosi. Particolarmente diffuso al di sotto dei 50 anni e in chi presenta mutazioni nel gene BRCA1.
La denominazione triplo negativo deriva dal fatto che in questo specifico tipo di tumore mammario le cellule non possiedono sulla propria superficie la proteina HER2, né i recettori per gli estrogeni e per i progestinici.
L’assenza di questi bersagli rende il triplo negativo la forma di cancro della mammella più difficile da curare.
Rispetto alle altre forme, questo tipo di tumore è particolarmente aggressivo e presenta una sopravvivenza media dalla diagnosi nettamente inferiore.
Inoltre, è di difficile diagnosi nelle donne giovani con tessuto mammario molto denso ( in questi casi la mammografia è poco utile ); presenta un alto tasso di recidiva.
Metastatizza soprattutto ai polmoni e al cervello.
Nonostante l’assenza di bersagli specifici è stato dimostrato che un sottoinsieme di tumori al seno tripli negativi sovraesprime la proteina di superficie PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore.
La via PD-1 / PD-L1 può limitare la risposta immunitaria antitumorale mediante inibizione dell’attività delle cellule T citotossiche nel microambiente tumorale. Attraverso il blocco delle interazioni tra PD-L1 e il recettore PD-1, Atezolizumab può stimolare le cellule T a uccidere le cellule cancerogene nel microambiente tumorale.

IMpassion130 è uno studio clinico multicentrico, randomizzato in doppio cieco che ha come obiettivo quello di valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di Atezolizumab e nab-Paclitaxel rispetto al placebo in associazione con nab-Paclitaxel in donne con carcinoma triplo negativo localmente avanzato o metastatico che non hanno mai ricevuto una precedente terapia sistemica per il tumore.
Lo studio ha coinvolto 902 pazienti e ha avuto come endpoint coprimari la valutazione della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale in entrambe le popolazioni ITT e PD-L1+. ( Xagena2018 )

Fonte: Roche, 2018

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