Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ha mostrato un'attività incoraggiante nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo, RAS wild-type e BRAF wild-type refrattario al trattamento.
Sono giustificate l'ottimizzazione della dose e ulteriori valutazioni antitumorali nei pazienti con mutazioni RAS e in quelli con precedente terapia anti-HER2.
Sono state valutate due dosi di Trastuzumab deruxtecan ( 5.4 mg/kg e 6.4 mg/kg ) per stabilire la dose raccomandata nei pazienti con tumore colorettale metastatico pretrattato HER2-positivo, RAS wild-type o mutante.
DESTINY-CRC02 era uno studio multicentrico, randomizzato, in due fasi, a due bracci, di fase 2 condotto in 53 ospedali di ricerca e centri medici in Australia, Belgio, Francia, Italia, Giappone, Corea del Sud, Spagna, Taiwan, Regno Unito e Stati Uniti.
I pazienti idonei avevano un'età pari o superiore a 18 anni o pari o superiore a 20 anni ( a seconda della regione ) con tumore colorettale pretrattato, patologicamente documentato, non-resecabile, ricorrente o metastatico HER2-positivo e RAS wild-type o mutante.
I pazienti dovevano avere un ECOG performance status ( ECOG ) pari a 0 o 1 e aver ricevuto una precedente chemioterapia e terapia anti-EGFR, anti-VEGF o anti-PD-L1, se clinicamente indicato.
Nella fase 1, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 5.4 mg/kg o 6.4 mg/kg di Trastuzumab deruxtecan somministrato per via endovenosa ogni 21 giorni. I fattori di stratificazione erano lo stato di prestazione ECOG, lo stato HER2 e lo stato RAS.
Nella fase 2, i pazienti sono stati assegnati solo al gruppo di trattamento da 5.4 mg/kg.
L'endpoint primario era il tasso di risposta oggettiva confermato da una revisione centrale indipendente in cieco, valutata in tutti i pazienti a cui era stato assegnato il trattamento ( set di analisi completo ).
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Nel periodo 2021-2022, 135 pazienti sono stati sottoposti a screening centralizzato, 122 dei quali sono stati arruolati.
Nella fase 1, 40 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg e 6.4 mg/kg. Nella fase 2, altri 42 pazienti sono stati arruolati nel gruppo 5.4 mg/kg. 64 partecipanti ( 52% ) erano uomini e 58 ( 48% ) erano donne.
La durata media del follow-up è stata di 8.9 mesi nel gruppo 5.4 mg/kg e 10.3 mesi nel gruppo 6.4 mg/kg. Il tasso di risposta oggettiva confermato da revisione centrale indipendente in cieco è stato del 37.8% ( 31/82 ) nel gruppo 5.4 mg/kg e del 27.5% ( 11/40 ) nel gruppo 6.4 mg/kg.
In tutto 34 pazienti su 83 ( 41% ) nel gruppo 5.4 mg/kg e 19 su 39 ( 49% ) nel gruppo 6.4 mg/kg hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento correlati al farmaco di grado 3 o superiore.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento correlati al farmaco di grado 3 o superiore più comuni sono stati: diminuzione della conta dei neutrofili ( 13 su 83 pazienti, 16% ), anemia ( 6, 7% ), nausea ( 6, 7% ) e diminuzione della conta dei globuli bianchi ( 5, 6% ) nel gruppo 5.4 mg/kg; e sono stati ridotti i neutrofili ( 10 su 39 pazienti, 26% ), anemia ( 8, 21% ), conta piastrinica ridotta ( 4, 10% ) e conta dei globuli bianchi ridotta ( 4, 10% ) nel gruppo 6.4 mg/kg.
Eventi avversi gravi correlati al farmaco si sono verificati in 11 su 83 pazienti ( 13% ) nel gruppo 5.4 mg/kg e in 6 su 39 pazienti ( 15% ) nel gruppo 6.4 mg/kg; il più comune nel gruppo 5.4 mg/kg è stata la nausea ( 3 pazienti, 4% ) e il più comune nel gruppo 6.4 mg/kg è stata la stanchezza ( 2 pazienti, 5% ), la neutropenia ( 2, 5% ) e la trombocitopenia ( 2, 5% ).
Un evento avverso emergente dal trattamento correlato al farmaco correlato al decesso si è verificato in un paziente ( 1% ) nel gruppo 5.4 mg/kg ( a causa di insufficienza epatica ).
Sono stati osservati eventi di polmonite o malattia polmonare interstiziale correlati al farmaco in 7 pazienti ( 8% ) nel gruppo da 5.4 mg/kg ( tutti di grado 1 o 2 ) e in 5 pazienti ( 13% ) nel gruppo da 6.4 mg/kg ( 4 di grado 1 o 2; 1 di grado 5 ).
La promettente attività antitumorale e il profilo di sicurezza favorevole supportano Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg come dose ottimale come agente singolo per i pazienti con tumore colorettale metastatico HER2-positivo pretrattato, compresi quelli con mutazioni RAS, precedente terapia anti-HER2 o entrambi. ( Xagena2024 )
Raghav K et al, Lancet Oncology 2024; 25: 1147-1162
XagenaMedicina_2024