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Rucaparib nel carcinoma ovarico recidivato, di alto grado, Platino-sensibile


Gli inibitori della poli-ADP-ribosio-polimerasi ( PARP ) hanno attività nei carcinomi ovarici con deficit di ricombinazione omologa. 
Insieme alle mutazioni BRCA1 e BRCA2 ( BRCA ) la perdita di eterozigosi ( LOH ) potrebbe rappresentare anche il deficit di ricombinazione omologa.

Nello studio ARIEL2 è stata valutata la capacità della genomica tumorale LOH, quantificata con un saggio di sequenziamento di prossima generazione, per predire la risposta a Rucaparib, un inibitore PARP orale.

ARIEL2 è uno studio di fase 2, internazionale, multicentrico, costituito da due parti, in aperto, effettuato presso 49 ospedali e Centri oncologici in Australia, Canada, Francia, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti.

In ARIEL2 Parte 1, le pazienti con carcinoma ovarico recidivato, Platino-sensibile, di alto grado, sono state classificate in uno dei 3 sottogruppi predefiniti con carenza di ricombinazione omologa sulla base dell’analisi mutazionale tumorale: BRCA mutato ( linea germinale o somatica deleteria ), BRCA wild-type e elevata perdita di eterozigosi ( gruppo LOH alta ), o BRCA wild-type e bassa perdita di eterozigosi ( gruppo LOH bassa ).

È stato pre-specificato un cut-off di perdita di eterozigosi del14% o più per il gruppo LOH alta. 

Le pazienti hanno iniziato il trattamento con Rucaparib per via orale al dosaggio di 600 mg due volte al giorno per cicli continui di 28 giorni, fino a progressione della malattia o fino a qualsiasi altro motivo per la sospensione.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. 

Tutte le pazienti trattate con almeno una dose di Rucaparib sono state incluse nelle analisi di sicurezza e tutte le pazienti trattate che sono state classificate sono state incluse nell'analisi dell’endpoint primario.

256 pazienti sono state sottoposte a screening e 206 sono state arruolate tra il 2013 e il 2014.

Al cut-off dei dati nel 2016, 204 pazienti avevano ricevuto Rucaparib, con 28 pazienti rimaste nello studio.
192 pazienti sono state classificate in uno dei 3 sottogruppi predefiniti di deficit di ricombinazione omologa: BRCA mutato ( n=40 ), alta perdita di eterozigosi ( n=82 ), o bassa perdita di eterozigosi ( n=70 ).

I tumori di 12 pazienti sono risultati stabiliti come BRCA wild-type, ma non sono stati classificati per LOH, a causa degli insufficienti nuclei neoplastici nel campione.

La durata mediana del trattamento per le 204 pazienti è stata di 5.7 mesi. 24 pazienti nel  sottogruppo BRCA mutato, 56 pazienti nel sottogruppo LOH alta, e 59 pazienti nel sottogruppo LOH basso hanno presentato progressione della malattia o morte.

La sopravvivenza mediana libera da progressione dopo il trattamento è stata di 12.8 mesi con Rucaparib nel sottogruppo BRCA mutato, 5.7 mesi nel sottogruppo LOH alto, e 5.2 mesi nel sottogruppo LOH basso.

La sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente superiore nel gruppo BRCA mutato ( hazard ratio, HR=0.27, P minore di 0.0001 ) e nel sottogruppo LOH alta ( HR=0.62, P=0.011 ), rispetto al sottogruppo LOH bassa.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore emergenti dal trattamento sono stati anemia o diminuzione della emoglobina ( 45 pazienti, 22% ) e innalzamento di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi ( 25, 12% ).
Gli eventi avversi gravi comuni hanno incluso ostruzione del piccolo intestino ( 10 pazienti su 204, 5% ), progressione delle neoplasie maligne ( 10, 5% ) e anemia ( 9, 4% ). 
Tre pazienti sono deceduti durante lo studio ( 2 a causa della progressione della malattia e 1 a causa di sepsi e progressione della malattia ). 
Non si è verificato alcun decesso correlato al trattamento.

Nelle pazienti con carcinomi ovarici Platino-sensibili BRCA mutati o BRCA wild-type e LOH elevata trattati con Rucaparib la sopravvivenza libera da progressione è stata più lunga rispetto alle pazienti con carcinomi BRCA wild-type e LOH bassa.

I risultati suggeriscono che la valutazione di perdita di eterozigosi del tumore può essere utilizzata per identificare le pazienti con tumori ovarici Platino-sensibili BRCA wild-type che potrebbero beneficiare di Rucaparib. 
Questi risultati estendono la potenziale utilità degli inibitori di PARP nell’ambito del trattamento oltre i tumori BRCA mutati. ( Xagena2017 )

Swisher EM et al, Lancet Oncology 2017; 18: 75-87

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