Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
Il tumore alla mammella HER2-positivo di solito contiene grandi quantità di infiltrato di cellule T. Si è ipotizzato che la resistenza a Trastuzumab nel tumore mammario HER2-positivo possa essere mediata da meccanismi immunitari.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di Pembrolizumab ( Keytruda ), un inibitore di PD-1, aggiunto a Trastuzumab ( Herceptin ) nel carcinoma mammario HER2-positivo avanzato resistente a Trastuzumab.
È stato condotto uno studio a braccio singolo, multicentrico, di fase 1b-2, in 11 Centri in 5 Paesi.
I partecipanti eleggibili erano donne di età pari o superiore a 18 anni, con tumore alla mammella HER2-positivo, confermato istologicamente, avanzato, con progressione documentata durante una precedente terapia a base di Trastuzumab; ECOG performance status di 0 o 1; e una biopsia del tumore metastatico fissata in formalina e inclusa in paraffina per la valutazione centralizzata dello stato PD-L1.
Nella fase 1b, sono state arruolate pazienti con tumori PD-L1-positivi in una escalation della dose 3 + 3 di Pembrolizumab per via endovenosa ( 2 mg/kg e 10 mg/kg, ogni 3 settimane ) più 6 mg/kg di Trastuzumab per via endovenosa.
L'endpoint primario dello studio di fase 1b era l'incidenza di tossicità dose-limitante e la dose raccomandata di fase 2; tuttavia, un emendamento del protocollo del 2015 ha previsto una dose fissa di Pembrolizumab di 200 mg ogni 3 settimane in tutti gli studi sponsorizzati da Merck.
Nella fase 2, le pazienti con tumori PD-L1-positivi e PD-L1-negativi sono state arruolate in coorti parallele e hanno ricevuto la dose fissa di Pembrolizumab più Trastuzumab standard.
L'endpoint primario dello studio di fase 2 era la percentuale di pazienti PD-L1-positive che raggiungevano una risposta obiettiva.
Tra il 2015 e il 2017, 6 pazienti sono state arruolate nella fase 1b ( n=3 hanno ricevuto 2 mg/kg di Pembrolizumab, n=3 hanno ricevuto 10 mg/kg di Pembrolizumab ) e 52 pazienti nella fase 2 ( n=40 avevano tumori PD-L1-positivi, n=12 avevano tumori PD-L1-negativi ).
Durante la fase 1b, non sono state osservate tossicità dose-limitanti nelle coorti di dose analizzate.
Il follow-up mediano per la coorte di fase 2 è stato di 13.6 mesi per le pazienti con tumori PD-L1-positivi e 12.2 mesi per le pazienti con tumori PD-L1-negativi. 6 su 40 pazienti ( 15% ) PD-L1-positive hanno ottenuto una risposta obiettiva.
Non ci sono state risposte obiettive tra le pazienti PD-L1-negative.
L'evento avverso correlato al trattamento più comune di qualsiasi grado è stata la fatica ( 12 su 58 pazienti, 21% ).
Eventi avversi di grado 3-5 si sono verificati in 29 pazienti ( 50% ), eventi avversi di grado 3-5 correlati al trattamento si sono verificati in 17 pazienti ( 29% ) ed eventi avversi gravi si sono verificati in 29 pazienti ( 50% ).
Gli eventi avversi gravi più frequenti sono stati dispnea ( n=3, 5% ), polmonite ( n=3, 5% ), versamento pericardico ( n=2, 3% ) e infezione delle vie respiratorie superiori ( n=2, 3% ).
C'è stato un decesso correlato al trattamento a causa della sindrome di Lambert-Eaton in una paziente PD-L1-negativa durante la fase 2.
Pembrolizumab più Trastuzumab è risultato sicuro e ha mostrato attività e beneficio clinico duraturo nei pazienti con tumore mammario HER2-positivo, avanzato, resistente a Trastuzumab, PD-L1-positivo.
Ulteriori studi in questo sottotipo di tumore mammario dovrebbero concentrarsi su una popolazione PD-L1-positiva ed essere eseguiti in pazienti meno pretrattate. ( Xagena2019 )
Loi S et al, Lancet Oncology 2019; 20: 371-382
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