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Nectina-4, un nuovo biomarcatore prognostico per un efficiente targeting terapeutico del tumore al seno triplo-negativo primario e metastatico


Il tumore al seno triplo-negativo ( TNBC ) è associato a prognosi sfavorevole. A differenza di altri sottotipi molecolari, non è stato identificato un target specifico e la chemioterapia rimane l'unico trattamento sistemico disponibile.
La molecola di adesione nectina-4 rappresenta un nuovo potenziale obiettivo terapeutico in diversi modelli di cancro.

È stato testato il valore prognostico dell'espressione di nectina-4 ed è stata valutata l'efficacia terapeutica di un coniugato anticorpo anti-nectina-4 e farmaco ( ADC ) su carcinoma mammario triplo-negativo, localizzato e metastatico in vitro e in vivo.

È stata analizzata l' espressione di mRNA ( RNA messaggero ) di nectina-4 / PVRL4 in 5.673 tumori invasivi del seno, e sono state cercate correlazioni con le caratteristiche clinico-patologiche, tra cui la sopravvivenza libera da metastasi.
L'immunoistochimica è stata eseguita in 61 tumori mammati triplo-negativi e in campioni di xenotrapianti derivati da pazienti ( PDX ) con tumore alla mammella triplo negativo primario.

Un anticorpo anti-nectina-4 per il coniugato anticorpo-farmaco è stato prodotto e testato in vitro e in vivo in TNBC PDX localizzato e metastatico.

L' espressione elevata di mRNA di nectina-4 / PVRL4 è risultata associata a caratteristiche di prognosi sfavorevole tra cui i sottotipi TN e basali.
L' elevata espressione di mRNA PVRL4 ha mostrato un valore prognostico negativo indipendente per la sopravvivenza libera da metastasi all'analisi multivariata.

L'espressione della proteina nectina-4 non è stata rilevata nei tessuti adulti sani, compreso il tessuto mammario.
L'espressione della proteina di membrana è stata trovata nel 62% dei carcinomi mammari triplo-negativi, con forte correlazione con l'espressione di mRNA.

È stato sviluppato un coniugato ADC ( N41mab-vcMMAE ), costituito da un anticorpo monoclonale anti-nectina-4 umano associato a monometil-auristatina-E ( MMAE ).

In vitro, questo ADC legato a nectina-4 con elevata affinità e specificità ha indotto la sua internalizzazione, nonché la citotossicità dose-dipendente in linee cellulari di cancro alla mammella con espressione di nectina-4.

In vivo , questo ADC ha indotto risposte rapide, complete e durevoli sui campioni di xenotrapianto di tumore TNBC positivi a nectina-4, inclusi tumori primari, lesioni metastatiche e recidive locali; l'efficacia dipendeva sia dalla dose che dal livello di espressione di nectina-4 del tumore.

In conclusione, nectina-4 è un nuovo biomarcatore prognostico promettente e un obiettivo terapeutico specifico per il coniugato anticorpo-farmaco nel trattamento del tumore alla mammella triplo-negativo. ( Xagena2017 )

M-Rabet M et al, Ann Oncol 2017; 28: 769-776

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