Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
Il trattamento neoadiuvante basato sulla terapia endocrina per il tumore mammario luminale consente di esaminare in modo efficace nuove combinazioni prima dell'intervento chirurgico. L'attivazione della via fosfatidilinositol-3-chinasi ( PI3K ) è un meccanismo noto di resistenza alla terapia endocrina.
Taselisib è un inibitore orale selettivo di PI3K con una maggiore attività contro le cellule tumorali PIK3CA-mutate.
Lo studio LORELEI ha verificato se Taselisib in combinazione con Letrozolo ( Femara ) comporti un aumento della percentuale di risposte obiettive e risposte patologiche complete.
In questo studio di fase 2 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono state arruolate donne in postmenopausa di età a partire da18 anni con carcinoma mammario operabile, istologicamente confermato, positivo al recettore per gli estrogeni ( ER ), HER2-negativo, in stadio I-III, da 85 ospedali in 22 Paesi in tutto il mondo.
Per essere idonee, le pazienti avevano un ECOG performance status di 0-1, un'adeguata funzione d'organo e tessuto tumorale valutabile per la genotipizzazione PIK3CA.
Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a ricevere Letrozolo ( 2.5 mg/die per via orale, in modo continuo ) con 4 mg di Taselisib orale o placebo ( con un programma di 5 giorni, 2 giorni di riposo ) per 16 settimane, seguito da intervento chirurgico.
La randomizzazione è stata stratificata in base alle dimensioni del tumore e stato linfonodale.
Gli endpoint coprimari erano la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva secondo risonanza magnetica [ MRI ] mammaria e una risposta patologica completa localmente valutata nel seno e nell'ascella ( ypT0/Tis, ypN0 ) all'intervento chirurgico in tutte le pazienti assegnate in modo casuale e nei pazienti con tumori PIK3CA-mutati.
Tra il 2014 e il 2016, 334 partecipanti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere Letrozolo e placebo ( n=168 ) o Letrozolo e Taselisib ( n=166 ).
Il follow-up mediano è stato di 4.9 mesi.
Lo studio ha raggiunto uno dei suoi endpoint primari: l'aggiunta di Taselisib al Letrozolo è stata associata a una percentuale più elevata di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva in tutte le pazienti assegnate in modo random ( 66 su 168 pazienti, 39%, nel gruppo placebo vs 83 su 166, 50%, nel gruppo Taselisib; odds ratio OR 1.55, P=0.049 ) e nel sottogruppo PIK3CA-mutato ( 30 su 79, 38%, vs 41 su 73, 56%; OR 2.03, P=0.033 ).
Non sono state osservate differenze significative nella risposta patologica completa tra i due gruppi, né nella popolazione complessiva ( 3 su 166, 2%, nel gruppo Taselisib vs 1 su 168, 1%, nel gruppo placebo; OR 3.07, P=0.37 ) o nella coorte PIK3CA-mutante ( una paziente, 1%, vs nessuna, 0%; OR non-stimabile, P=0.48 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 nel gruppo Taselisib sono stati disturbi gastrointestinali ( 13 su 167 pazienti, 8% ), infezioni ( 8, 5% ) e disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo ( 8, 5% ).
Nel gruppo placebo, 4 su 167 pazienti ( 2% ) presentavano disturbi vascolari di grado 3 o peggiore, 2 ( 1% ) avevano disturbi gastrointestinali e 2 ( 1% ) avevano infezioni e infestazioni di grado 3 o peggiore.
Non è stata riscontrata iperglicemia di grado 4 e i casi di grado 3 erano asintomatici.
Eventi avversi gravi sono stati più comuni nel gruppo Taselisib ( 8 pazienti, 5%, con infezioni e 7, 4%, con effetti gastrointestinali ) rispetto al gruppo placebo ( 1 paziente ciascuno, 1%, con ferita postoperatoria di grado 3 e infezione da ematoma, encefalopatia ipertensiva di grado 4, insufficienza cardiaca acuta di grado 3 e dolore al seno di grado 3 ).
Un decesso si è verificato nel gruppo Taselisib, che non è stato considerato correlato al trattamento.
L'aumento della percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva dall'aggiunta di Taselisib alla terapia endocrina in un ambiente neoadiuvante è coerente con il beneficio clinico osservato nel carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore ormonale, HER2-negativo. ( Xagena2019 )
Saura C et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1226-1238
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