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Destrometorfano come test di fenotipizzazione per predire l'esposizione a Endoxifene nelle pazienti in trattamento con Tamoxifene

Tamoxifene ( Nolvadex ), un farmaco ampiamente utilizzato per la prevenzione e il trattamento del carcinoma mammario, è principalmente metabolizzato da CYP2D6 e CYP3A per formare il suo metabolita attivo più abbondante, Endoxifene.
La variabilità individuale nella tossicità ed efficacia del Tamoxifene riveste un ruolo considerevole.

Sono stati segnalati risultati contraddittori sul valore della genotipizzazione di CYP2D6 nel ridurre questa efficacia variabile.

In uno studio di farmacocinetica, è stato studiato il valore del Destrometorfano, un farmaco noto come sonda per l'attività enzimatica sia di CYP2D6 sia di CYP3A, come potenziale sonda di fenotipizzazione per la farmacocinetica di Tamoxifene.

In questo studio prospettico, 40 donne che facevano uso di Tamoxifene per il cancro alla mammella invasivo hanno ricevuto una singola dose di Destrometorfano 2 ore dopo l'assunzione di Tamoxifene.

È stata trovata una forte correlazione altamente significativa ( r=-0.72, p inferiore a 0.001 ) tra esposizione a Destrometorfano ( da 0 a 6 ore ) e a Endoxifene ( da 0 a 24 ore ).

Inoltre, l'area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo ( AUC ) di Destrometorfano ( da 0 a 6 ore ) e la concentrazione giornaliera di Endoxifene sono risultate fortemente correlate ( r=-0.70, p inferiore a 0.001 ).

In un singolo paziente che faceva uso della Paroxetina, un inibitore di CYP2D6, le basse concentrazioni di Endoxifene sono state previste con precisione dall'esposizione a Destrometorfano.

In conclusione, l'esposizione a Destrometorfano dopo una singola somministrazione predice in modo adeguato l'esposizione a Endoxifene nelle singole pazienti con tumore mammario che assumono Tamoxifene.
Questo test potrebbe contribuire a personalizzare ed ottimizzare il trattamento con Tamoxifene, ma ha bisogno di un'ulteriore convalida e semplificazione, prima di trovare applicazione in future strategie di dosaggio. ( Xagena2011 )

de Graan AJM et al, J Clin Oncol 2011; 29: 3240-3246


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