Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
Rucaparib ( Rubraca ), un inibitore della poli(ADP-ribosio) polimerasi ( PARP ), ha attività antitumorale nel carcinoma ovarico ricorrente che ospita una mutazione BRCA o un'alta percentuale di perdita di eterozigosi nell'intero genoma.
È stato valutato Rucaparib rispetto al placebo dopo la risposta alla chemioterapia di seconda linea o successiva con Platino in pazienti con carcinoma ovarico di grado elevato, ricorrente e sensibile al Platino.
Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, ARIEL 3, sono state reclutate pazienti provenienti da 87 ospedali e Centri oncologici in 11 Paesi.
Le pazienti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni, presentavano un carcinoma dell'ovaio endometrioide o sieroso di alto grado sensibile al Platino, carcinoma peritoneale primitivo o carcinoma delle tube di Falloppio, avevano ricevuto almeno due precedenti regimi chemioterapici a base di Platino, avevano ottenuto una risposta completa o parziale all’ultimo regime a base di Platino, avevano una concentrazione di antigene tumorale 125 ( CA-125 ) inferiore al limite superiore del normale, avevano un performance satus di 0-1 e avevano una funzione d'organo adeguata.
Le pazienti non erano eleggibili se presentavano metastasi sintomatiche o non-trattate del sistema nervoso centrale, avevano ricevuto una terapia antitumorale 14 giorni o meno prima di iniziare lo studio, o avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PARP.
Le pazienti sono state assegnate in modo random a ricevere Rucaparib 600 mg due volte al giorno per os oppure placebo in cicli di 28 giorni.
L'esito primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore per tre coorti nidificate: pazienti con mutazioni BRCA ( carcinoma associato a mutazioni deleterie della linea germinale o mutazioni somatiche di BRCA ), pazienti con carenze nella ricombinazione omologa ( BRCA mutato o BRCA wild-type ed elevata perdita di eterozigosi ) e popolazione intention-to-treat, valutata allo screening e ogni 12 settimane successivamente.
Tra il 2014 e il 2016, sono state assegnate casualmente 564 pazienti: 375 ( 66% ) a Rucaparib e 189 ( 34% ) a placebo.
La sopravvivenza mediana libera da progressione nelle pazienti con carcinoma BRCA-mutato è stata di 16.6 mesi ( 130 pazienti, 35% ) nel gruppo Rucaparib rispetto a 5.4 mesi ( 66 pazienti, 35% ) nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.23, P minore di 0.0001 ).
Nelle pazienti con carcinoma con carenza di ricombinazione omologa ( 236, 63%, vs 118, 62% ), è stata di 13.6 mesi rispetto a 5.4 mesi ( P minore di 0.0001 ).
Nella popolazione intention-to-treat, è stata di 10.8 mesi rispetto a 5.4 mesi ( P minore di 0.0001 ).
Eventi avversi emersi dal trattamento di grado 3 o superiore nella popolazione di sicurezza ( 372 pazienti, 99%, nel gruppo Rucaparib vs 189, 100%, nel gruppo placebo ) sono stati riportati in 209 pazienti ( 56% ) nel gruppo Rucaparib rispetto a 28 ( 15% ) nel gruppo placebo.
La più comune reazione avversa era anemia o diminuzione della concentrazione di emoglobina ( 70, 19%, vs 1, 1% ) e aumento della concentrazione di alanina aminotransfearsi ( ALT ) o aspartato aminotransferasi ( AST ) ( 39, 10%, rispetto a nessuno ).
In tutti i gruppi di analisi primaria, Rucaparib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con carcinoma ovarico sensibile al Platino che avevano raggiunto una risposta alla chemioterapia a base di Platino.
ARIEL3 ha fornito ulteriori prove che l'uso di un inibitore PARP nel trattamento di mantenimento, rispetto al placebo, potrebbe essere considerato un nuovo standard di cura per le donne con carcinoma ovarico sensibile al Platino a seguito di una risposta completa o parziale a una chemioterapia a base di Platino di seconda linea o successiva. ( Xagena2017 )
Coleman RL et al, Lancet 2017; 390: 1949-1961
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