Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
I tumori ovarici sierosi di alto grado mostrano un aumento dello stress di replicazione, rendendo le cellule vulnerabili all'inibizione ATR a causa della perdita quasi universale del checkpoint G1/S ( attraverso mutazioni deleterie TP53 ), ingresso prematuro in fase S ( a causa dell'amplificazione CCNE1, perdita RB1 o downregulation di CDKN2A mRNA ), alterazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa ed espressione di driver oncogeni ( attraverso amplificazione MYC e altri meccanismi ).
Si è ipotizzato che la combinazione dell'inibitore selettivo di ATR, Berzosertib, e Gemcitabina possa mostrare una tossicità accettabile e un'efficacia superiore rispetto alla sola Gemcitabina nel tumore ovarico sieroso di alto grado.
In uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 2, 11 diversi Centri dello US Experimental Therapeutics Clinical Trials Network hanno arruolato donne di età a partire da 18 anni con tumore alle ovaie di alto grado ricorrente, Platino-resistente determinato istologicamente ed ECOG Performance status pari a 0 o 1, che avevano un numero illimitato di linee precedenti di terapia citotossica nel contesto sensibile al Platino ma non più di una linea di terapia citotossica nel contesto Platino-resistente.
Le pazienti idonee sono state assegnate in modo casuale a ricevere Gemcitabina per via endovenosa ( 1.000 mg/m2 ) il giorno 1 e il giorno 8, oppure Gemcitabina più Berzosertib per via endovenosa ( 210 mg/m2 ) il giorno 2 e il giorno 9 di un ciclo di 21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità intollerabile.
La randomizzazione è stata eseguita stratificando per intervallo libero da Platino.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione e le analisi hanno incluso tutte le pazienti che avevano ricevuto almeno una dose dei farmaci in studio.
Tra il 2017 e il 2018, 88 pazienti sono state valutate per l'eleggibilità, di cui 70 sono state assegnate in modo casuale al trattamento con Gemcitabina da sola ( 36 pazienti ) oppure Gemcitabina più Berzosertib ( 34 pazienti ).
Alla data di cut-off dei dati nel febbraio 2020, il follow-up mediano è stato pari a 53.2 settimane nel gruppo Gemcitabina più Berzosertib e 43.0 settimane nel gruppo con la sola Gemcitabina.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 22.9 settimane per Gemcitabina più Berzosertib e 14.7 settimane per la sola Gemcitabina ( hazard ratio, HR=0.57; test log-rank unilaterale, P=0.044 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento più comuni sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili ( 14 su 36 pazienti, 39%, nel gruppo Gemcitabina da sola vs 16 su 34 pazienti, 47%, nel gruppo Gemcitabina più Berzosertib ) e diminuzione della conta piastrinica ( 2, 6%, vs 8, 24% ).
Eventi avversi gravi sono stati osservati in 10 pazienti ( 28% ) nel gruppo Gemcitabina da sola e 9 pazienti ( 26% ) nel gruppo Gemcitabina più Berzosertib.
Si è verificato un decesso correlato al trattamento nel gruppo sola Gemcitabina a causa di sepsi e un decesso correlato al trattamento nel gruppo Gemcitabina più Berzosertib a causa di polmonite.
Questo è il primo studio randomizzato di un inibitore ATR in qualsiasi tipo di tumore.
Lo studio ha mostrato un vantaggio dell'aggiunta di Berzosertib alla Gemcitabina nel tumore ovarico sieroso di alto grado resistente al Platino.
Questa combinazione richiede ulteriori indagini in questo ambito. ( Xagena2020 )
Konstantinopoulos PA et al, Lancet Oncology 2020; 21: 957-968
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