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Avelumab nei pazienti con tumore dell'endometrio ricorrente / persistente con deficit di riparazione del mismatch e con riparazione adeguata


Nonostante l'approvazione tessuto-agnostica di Pembrolizumab nei tumori solidi con deficit di riparazione del mismatch ( MMRD ), permangono importanti domande senza risposta sul ruolo del blocco del checkpoint immunitario nel carcinoma dell'endometrio con adeguata riparazione del mismatch ( MMRP ) e con deficit della riparazione del mismatch.

Unto studio di fase II ha valutato l'inibitore PD-L1 Avelumab ( Bavencio ) in due coorti di pazienti con cancro dell'endometrio: coorte MMRD / POLE ( polimerasi epsilon ), come definita dalla perdita di espressione immunoistochimica ( IHC ) di una o più proteine di riparazione del mismatch ( MMR ) e/o mutazione documentata nel dominio esonucleasico di POLE; e coorte MMRP con normale espressione IHC di tutte le proteine MMR.

Gli endpoint coprimari erano la risposta obiettiva ( OR ) e la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi ( PFS6 ).

Avelumab 10 mg/kg per via endovenosa è stato somministrato ogni 2 settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile.

Sono state arruolate 33 pazienti. Nessuna paziente con tumore POLE-mutato è stata arruolata nella coorte MMRD e tutti i tumori MMRP non erano POLE-mutati.
La coorte MMRP è stata chiusa nella prima fase a causa della futilità: solo uno dei 16 pazienti ha mostrato risposte obiettive e risposte PFS6.

La coorte MMRD ha raggiunto l'endpoint primario predefinito di quattro risposte obiettive dopo l'arruolamento di soli 17 pazienti; su 15 pazienti che hanno iniziato Avelumab, 4 hanno mostrato una risposta obiettiva ( 1 risposta completa [ CR ], 3 risposte parziali [ CP ]; tasso di risposte obiettive [ ORR ], 26.7% ) e 6 ( comprese tutte e 4 le risposte obiettive ) risposte PFS6 ( PFS6, 40.0% ), quattro dei quali sono in corso alla data di cut-off dei dati.

Le risposte sono state osservate in assenza di espressione PD-L1.

L'esame immunoistochinico ha catturato tutti i casi di carenza di MMR, successivamente determinati dalla reazione a catena della polimerasi ( PCR ) o genomicamente tramite sequenziamento mirato.

Avelumab ha mostrato una promettente attività nel carcinoma dell'endometrio con deficit di riprazione del mismatch indipendentemente dallo stato di PD-L1.
L'immunoistochimnica per la valutazione di MMR è uno strumento utile per la selezione dei pazienti.
L'attività di Avelumab nel tumore dell'endometrio con adeguata riparazione del mismatch / assenza di mutazione in POLE è risultata bassa. ( Xagena2019 )

Konstantinopouloset PA et al, J Clin Oncol 2019; 37: 2786-2794

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