Oncologia ginecologica
Aggiornamento in Medicina
Le mutazioni germinali nei geni accertati di rischio di penetrazione moderato o alto per cancro al seno e/o tumore alle ovaie, inclusi BRCA1 e BRCA2, spiegano meno della metà di tutti i casi familiari di tumore mammario e/o carcinoma alle ovaie.
Sulla base della genotipizzazione di due varianti di perdita di funzione ( LoF ), c.5101C>T ( p.GIn1701Ter [rs147021911]) e c.5791C>T (p.Arg1931Ter [rs144567652] ), il gene FANCM è stato indicato come un nuovo gene di predisposizione per il carcinoma mammario, mentre è in corso l'analisi dell'intera regione codificante del gene FANCM in casi familiari indice e in controlli geograficamente corrispondenti.
È stato valutato lo spettro mutazionale all'interno del gene FANCM e si è cercato di determinare una potenziale associazione di mutazioni germinali perdita-di-funzione all'interno del gene FANCM con rischio di tumore alla mammella e/o tumore all'ovaio.
Allo scopo di identificare e caratterizzare nuovi geni di predisposizione per tumore alla mammella e/o tumore all'ovaio, in totale 2.047 casi indice ben caratterizzati di tumore mammario familiare, 628 casi di tumore all'ovaio e 2.187 controlli geograficamente corrispondenti sono stati sottoposti a screening per mutazioni LoF all'interno del gene FANCM mediante sequenziamento di nuova generazione.
Tutte le pazienti sono state precedentemente testate e sono risultate negative per mutazioni patogene di BRCA1 e BRCA2.
Le frequenze di mutazione LoF nel gene FANCM in pazienti con tumore alla mammella e/o tumore al'ovaio sono state confrontate con le frequenze di mutazione LoF nel gene FANCM in controlli geograficamente corrispondenti
Le associazioni positive sono state stratificate per età di esordio e storia familiare di cancro.
In questo studio caso-controllo, sono stati esaminati 2.047 casi indice familiari ben caratterizzati di tumore mammario, 628 casi di tumore all'ovaio e 2.187 controlli geograficamente corrispondenti per alterazioni di troncamento del gene FANCM
Mutazioni LoF eterozigoti all'interno del gene FANCM sono risultate significativamente associate a rischio familiare di tumore mammario, con un odds ratio ( OR ) complessivo di 2.05 ( P=0.049 ) e una frequenza di mutazione dell'1.03% nei casi indice.
Nelle pazienti familiari in cui l’esordio si era verificato prima dei 51 anni di età, è stato osservato un odds ratio elevato di 2.44 ( P=0.02 ).
Una associazione più pronunciata è stata identificata per le pazienti con un fenotipo di tumore mammario triplo negativo ( OR=3.75, P=0.02 ).
Nessuna associazione significativa è stata rilevata per casi di tumore all'ovaio non-selezionati ( OR=1.74, P=0.27 ).
In conclusione, sulla base di associazioni significative di mutazioni LoF eterozigoti con tumore alla mammella a esordio precoce o triplo negativo, FANCM deve essere incluso nei test diagnostici del panel genico per la valutazione del rischio individuale.
Sono necessari studi più ampi per determinare i rischi di malattia dipendenti dall'età per carcinoma alla mammella e per valutare un potenziale ruolo delle mutazioni di FANCM nella patogenesi di cancro all'ovaio. ( Xagena2017 )
Neidhardt G et al, JAMA Oncol 2017; 3: 1245-1248
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