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Alpelisib più Fulvestrant nel tumore alla mammella PIK3CA-alterato e PIK3CA-wild-type positivo al recettore degli estrogeni, in fase avanzato


La via della fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K ) è spesso attivata nei pazienti con tumore mammario positivo al recettore dell'estrogeno ( ER+ ) e resistente alla terapia endocrina.

È stata valutata la dose massima tollerata ( MTD ), la sicurezza e l'attività di Alpelisib, un inibitore specifico di PI3K-alfa, più Fulvestrant ( Faslodex ) nei pazienti con tumore alla mammella avanzato ( ABC ) ER+.

È stato condotto uno studio di fase 1b, in aperto, a braccio singolo, di Alpelisib più Fulvestrant presso 10 Centri in 5 Paesi.
I partecipanti erano 87 donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato ER+ PIK3CA-alterato o PIK3CA-wild-type, in cui il tumore era progredito durante o dopo la terapia con antiestrogeni.
Lo studio ha iniziato l'arruolamento dei pazienti nel 2010, e il cutoff dei dati è stato fissato nel 2017.

Dosi crescenti di Alpelisib sono state somministrate una volta al giorno a partire da 300 mg, più Fulvestrant a dose fissa, 500 mg, nella fase di aumento della dose; Alpelisib alla dose raccomandata di fase 2 più Fulvestrant nella fase di espansione della dose.

L'endpoint primario era la determinazione della dose massima tollerata di Alpelisib più Fulvestrant una volta al giorno.
Gli endpoint secondari includevano sicurezza e attività preliminare.

Dal 2010 al 2017, 87 donne ( età media: 58 anni, mediana di 5 linee precedenti di terapia antineoplastica ) hanno ricevuto dosi crescenti di Alpelisib una volta al giorno ( 300 mg, n=9; 350 mg, n=8; 400 mg, n=70 ) più Fulvestrant a dose fissa ( 500 mg ).

Durante la fase di aumento della dose, sono stati riportati effetti tossici dose-limitanti in 1 paziente ( Alpelisib, 400 mg ): diarrea ( grado 2 ), vomito, affaticamento e diminuzione dell'appetito ( tutti di grado 3 ).

La dose massima tollerata di Alpelisib in combinazione con Fulvestrant era di 400 mg una volta al giorno, e la dose di fase 2 raccomandata era di 300 mg una volta al giorno.

Complessivamente, gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti con Alpelisib, 400 mg, una volta al giorno ( 10% o più dei pazienti ), indipendentemente dalla causalità, sono stati iperglicemia ( 19, 22% ) e rash maculopapulare ( 11, 13% ); 9 pazienti hanno sospeso definitivamente la terapia a causa di eventi avversi.

La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) alla dose massima tollerata è stata di 5.4 mesi.

La sopravvivenza mediana libera da progressione con Alpelisib, da 300 a 400 mg, una volta al giorno più Fulvestrant è stata più lunga nei pazienti con tumore PIK3CA-alterato ( 9.1 mesi ) vs tumori wild-type ( 4.7 mesi ).

Il tasso di risposta globale ( ORR ) nel gruppo trattato con PIK3CA è stato del 29%, senza risposte obiettive del tumore nel gruppo wild-type.

Alpelisib più Fulvestrant ha un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con tumore mammario avanzato ER+, e i dati suggeriscono che questa combinazione potrebbe avere una maggiore attività clinica nei tumori PIK3CA-alterato versus wild-type. ( Xagena2019 )

Juric D et al, JAMA Oncol 2019; 5

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